阿尔茨海默病重新定义？双重朊蛋白病，带来治疗思路的守护者

阿尔茨海默眼疾，就是我们常会称的老年性痴呆，这是一个千亿级别的美国市场，极度诱人，而且已20年来，缺乏放射治疗性本品了（PS：国内绿谷该公司了一个本品）。偏爱最近5年，大量基于Aβ，Tau抗肿瘤的创本品物，全部折戟沉沙，让人看不见曙光！见刊文：屡败屡战的千亿级阿尔茨海默眼疾的药企和诊疗数据表述。不少人怀疑：难道有别于对阿尔茨海默眼疾的认知与Aβ有关，难道根本机制是错的？

现阶段，诺特别奖Stanley B. Prusiner工作团队在《科学转化药学》杂志上发文[1]，以最新技术扫描了百余份全人类脑部元骨骼，发现阿尔茨海默眼疾（AD）患儿诱发假定β大豆样抗原和tau抗原的真核细胞会眼疾毒多种形式。而且那时候，年轻患儿诱发的tau真核细胞会眼疾毒水准较低，40岁患儿约是90岁患儿诱发水准的32倍！

如果AD是一种双重真核细胞会抗原眼疾，眼疾理极度困难由真核细胞会眼疾毒导致，大豆抗原黑斑和小脑不相关的都只是真核细胞会眼疾毒的“遗骸”，那么现有的放射治疗探索某种程度将迎来一次天翻地覆的推移。

Stanley B. Prusiner

图源 | UCSF

在却说这个研究工作之前，我们先来却说却说真核细胞会眼疾毒吧。

估计大家都还忘了当年那段谈牛色变的日子。疯牛眼疾之可怕，在于它人口为120人的细菌感染力、顽强于的生存力和不易扫描的隐蔽性。这几点从科学研究名字“真核细胞会眼疾毒”这个单词开始就没太大推移。

作为生命科学界独创的自嘲“生物”，真核细胞会眼疾毒简直无敌了。首先它只是散开抗原，只凭自身就能让长时间会抗原眼疾变，完全蔑视当中心法则；其次真核细胞会眼疾毒无法搞，它稳定得无法用常会规方法有破坏，甚至还能在自然环境当中积累；最后，扫描它很困难，潜伏期太窄了。

1997年，Stanley B. Prusiner因对真核细胞会眼疾毒和真核细胞会抗原PrP的研究工作获得了诺贝尔生理学或物理学奖。PrP即是疯牛眼疾的元凶，它引起的其他疾眼疾都是在其他食肉动物当中的细菌感染性粒状眼疾症（TSEs），以及全人类当中的克雅氏眼疾（CJD）。

真核细胞会眼疾毒导致的粒状脑部元

图源 | wiki

但Prusiner忽视，PrP不显然是唯一的真核细胞会眼疾毒，肯定还有其他的真核细胞会眼疾毒和都可的疾眼疾假定。

比如却说，脑部继发疾眼疾。

根据定义，真核细胞会眼疾毒称之为的是由寄生虫编码的抗原质的多种不同构象，拥有自我繁殖控制能力[2]。那脑部继发疾眼疾显然很可疑了，无论是AD的Aβ和tau，还是帕金森眼疾的α-突触核抗原，不就是疯折叠、疯凋亡、疯搞惨死脑这么个步法么。

事实上，显然有不少研究工作做借助于结果，Aβ和tau抗原可以在科学实验食肉动物之间相互细菌感染，所以科学研究们也把AD叫成真核细胞会眼疾毒样疾眼疾。不过也是因为只在科学麻省理工学院里认出细菌感染，现实生活当中没眼疾例，所以这个“样”字不好去掉。

诊疗证据迅速就来了。

2016年前后，两个科研成果工作团队分别发现，接受过硬脑膜GameCube[3]和尸源生窄激素放射治疗的患儿，惨死后诱发借助于现了大量的Aβ沉淀。是当年的放射治疗，让他们被Aβ细菌感染了。

tau抗原

红光染色真是全人类科学史上的伟大新发明！！

图源 | wiki

Prusiner提借助于的假设是，Aβ和tau抗原实际上是两种真核细胞会眼疾毒，AD是一种双重真核细胞会抗原眼疾，只是这两种真核细胞会眼疾毒侵略性不算强于、繁殖慢速，所以疾眼疾极度困难速度慢速罢了。

为了验证这个假设，最直观的自然是实际上推算一下这俩“眼疾毒”的效价。放以前这是个某种持续性的实是。以前研究工作Aβ和tau抗原扩散都是用小鼠，耗时很窄，显然得几个月。在这个时间尺度上，深入研究方法有是无法的。

这次，学者用了一种新技术，能够在细胞会当中进行深入研究，短短三天就可以扫描借助于真核细胞会眼疾毒水准，使深入研究方法有带入显然。

这个方法有挺简洁的。先给细胞会里的长时间会抗原连到黄绿色红光抗原，长时间会意味著保健细胞会就会表现借助于匀的淡黄绿色，但经过真核细胞会眼疾毒感染，抗原们就就会异变结团，全像下可以认出光亮的黄绿色红其中心。实际上深入研究方法有其中心的分布，就可以推算借助于眼疾毒的活动强于度了。

过程

保健细胞会（左边） 真核细胞会眼疾毒细胞会（右）

学者共约取得了一百多份脑部元采样，其当中10份是非脑部系统疾眼疾卒亡患儿的空白解读，7份来自进行性核上性麻痹（PSP）患儿，3份来自皮质基底膜变性（CBD）患儿，37份来自弥漫性AD患儿，47份来自家族性发眼疾AD患儿，3份来自脑大豆样血管眼疾（CAA）患儿，8份来自多系统萎缩（MSA）患儿。

这么却说眼疾名显然比较熟悉，换个角度，PSP、CBD是tau抗原眼疾，CAA是Aβ眼疾，AD两种眼疾理抗原都有，MSA则是α-突触核抗原眼疾（α-Syn）。

把这些脑部元采样制成匀浆分别扫描三种抗原真核细胞会眼疾毒活性之后，结果无论如何非常会分明的。该是tau抗原眼疾，那么就只有tau真核细胞会眼疾毒活性；该是Aβ眼疾，就Aβ真核细胞会眼疾毒有名；AD两种真核细胞会眼疾毒都有，除MSA基本上谁也不容α-Syn真核细胞会眼疾毒的实是。

PSP和CBD（粉红色），弥漫AD（红），家族发眼疾AD两类不同基因突变（粉红色、深粉红色），弥漫CAA（紫），家族发眼疾CAA（粉），解读（黑）

而且在检查和其他容扰因素的时候，学者们发现了一个很奇怪的事情。AD患儿诱发真核细胞会眼疾毒的活性，和患儿的岁数是成反比的！也就是却说惨致死年纪越大，真核细胞会眼疾毒反而更加不有名。

左边Aβ右tau

学者也考虑，这个差异显然和基因表达水准本身也是有关的，所以又分别扫描了Aβ和tau抗原的各种纤解、不纤解多种形式的水准。

Aβ的两种短肽和未获水解的APP抗原，虽然幅度不大，但也是保持随岁数快速增窄降低的。

Tau抗原就引人注目了。

首先，总的纤解性tau抗原水准和岁数没关系；其次，总不纤性tau抗原随岁数快速增窄降低；最后，tau真核细胞会眼疾毒活性随岁数快速增窄降低；最后，不纤性转录tau抗原（p-tau）——被忽视与诊疗严重持续性有关——随岁数快速增窄降低。

根据学者的推算，tau真核细胞会眼疾毒和p-tau的半衰期是从是十年。举个例子，一个40岁眼疾卒的人，诱发tau真核细胞会眼疾毒的水准就会是90岁惨死者的32倍。

不纤解tau（上） p-tau（下）

这是啥意思呢？就是却说啊，疾眼疾极度困难这个事情，跟真核细胞会眼疾毒活性关系比较大，和累积到了多少小脑不相关的显然没啥关系啊！

按这个道理，针对β大豆抗原黑斑和小脑不相关的的放射治疗就是……

把全人类的数据和小鼠对比一下，结果也是很引人注目的。学者记录了两种AD小鼠模型的诱发具体情况，大体是这样的：小鼠6-9个月大时借助于现脑部眼疾理学呕吐，200-300天扫描到真核细胞会眼疾毒活性，390天有数开始借助于现大豆抗原黑斑，732四海真核细胞会眼疾毒活性仍在强化于。

就……我也不并不知道却说啥。

总被AD震惊，实在是我们对AD太无知。不却说别的，研究工作得很深的这两种抗原，至今特性仍有非议，特别是Aβ的发挥作用，众却说纷纭。有的学者忽视，Aβ的沉积根本微不足道；有的学者忽视，纤解性Aβ有着一定的毒性；有的学者忽视，Aβ问题在导致tau抗原的错误折叠。

各有各的却说法，也各有各的支持依据。

那么我们能做的，也就是随时被颠覆认知的准备了。

回应社会科学非议的时候，Prusiner常会引用脑部科学研究Bernard Katz的一句话：“只不过科学研究，如果有得先以，宁愿用同事的也不用他的术语！”[4]

渴望你们也永远不想被定义。

编辑祂叨叨

我就在想啊，真核细胞会眼疾毒这么牛逼，甚至能有眼疾卒食肉动物→有机质→植物→其他食肉动物这种传扬简而言之，一般般的物理系必须推移都搞不惨死，你们却说再过个多少年，就会不就会有机质的水大片被真核细胞会眼疾毒污染呢……忘了了不少废土文学……

这就是另一个科幻恐怖主人公了

参考资料：

[1] Aoyagi A, Condello C, Stöhr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462.